Nature:减少丝氨酸摄入可抑制肿瘤细胞的生长

医药

丝氨酸又称β羟基丙氨酸,与甘氨酸及其他非必需氨基酸一样,在肿瘤的生长进程中发挥着重要的作用。目前限制丝氨酸利用已成为一种潜在的癌症治疗策略,然而,其分子机制仍然不明确,并且,丝氨酸对脂质代谢的影响同样尚未可知。

2020年8月12日,《Nature》杂志发表了美国圣迭戈加利福尼亚大学索尔克生物研究所的题为“Serinerestriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth”的研究。该研究探讨了限制丝氨酸以抑制肿瘤生长的机制,发现该过程与脱氧鞘脂有关。

Nature:减少丝氨酸摄入可抑制肿瘤细胞的生长

DOI:10.1038/s41586-020-2609-x

研究人员抑制线粒体丙酮酸载体(MPC)后用[2,3-13C2]丙氨酸追踪丙氨酸代谢,发现丙氨酸水平降低是抑制MPC、增强锚定非依赖性生长的潜在机制。而降低丝氨酸水平则会抑制锚定非依赖性生长,其效果与补充丙氨酸类似。

Nature:减少丝氨酸摄入可抑制肿瘤细胞的生长

丙氨酸影响锚定非依赖性生长

为了探讨氨基酸代谢是否通过调节脱氧鞘脂的合成起作用,研究人员利用多球壳菌素靶向调控丝氨酸棕榈基转移酶(SPT)功能。结果显示,SPT可影响脱氧神经鞘脂合成及锚定非依赖性生长。并且,SPT具有酶混杂性。它可以不作用于丝氨酸,而利用丙氨酸为底物产生脱氧鞘脂,制肿瘤细胞生长。

Nature:减少丝氨酸摄入可抑制肿瘤细胞的生长

脱氧神经鞘氨醇的合成

研究人员进一步探讨了丝氨酸、丙氨酸和鞘脂代谢在体内生理环境中的作用。给HCT116(结肠癌细胞系)异种移植瘤的小鼠喂食对照饲料或者缺乏丝氨酸和甘氨酸的异氮源饲料(−SG饲料)后,发现−SG饮食小鼠肿瘤较小,其肿瘤大小与小鼠食用−SG饲料的时长呈负相关。并且,限制饮食中丝氨酸和甘氨酸的摄入会导致肿瘤中脱氧鞘脂的积累,对肿瘤的生长有不利影响。

接下来,研究人员使用多球壳菌素(Myr)抑制SPT和脱氧鞘脂的合成,发现该处理促进了-SG饮食小鼠中HCT116异种移植物的生长。因此,SPT整合了来自糖酵解(丝氨酸)和线粒体(丙氨酸)的独特代谢信号,影响鞘脂的多样性和肿瘤的进展。

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SPT和PHGDH抑制影响肿瘤生长

总而言之,脱氧鞘脂可作为应激信号影响细胞膜的组成和细胞生长,而SPT是脂质组中代谢反应的“开关”,可抑制肿瘤的生长。虽然还需要进一步的研究来解释为什么这些分子对癌细胞具有毒性,但此研究已提出通过饮食干涉肿瘤生长的可能性,具有广阔的应用前景。

参考资料:

[1] Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth.