胃滞留给药系统的分类及产品开发现状

医药

口服给药由于其方便性、安全性,是目前最常用的给药途径。但传统的口服药物往往由于快速的胃排空、较短的胃肠道转运时间,被排出体内时还未释放完全,导致其生物利用度降低,且需频繁给药以达到治疗效果。为减少给药频率,提高患者依从性,大量的研究致力于发展口服缓控释给药系统。其中,胃滞留给药系统就是近年来研究的热点之一。

胃滞留给药系统是一类能滞留于胃液中,延长药物在胃肠道中的释放时间,改善药物吸收,或增强药物在胃局部的治疗作用,减少不良反应和服药次数,提高临床疗效的新型给药系统。该系统可促进弱酸性药物、在胃肠道特定部位吸收的药物、十二指肠段有主动转运的药物、在肠道环境不稳定的药物以及治疗窗窄的药物的吸收,弥补药物生物半衰期短的缺点。

1.胃滞留给药系统的影响因素

开发胃滞留制剂时需考虑多种因素的影响,主要分为生理因素、病理因素和制剂因素。

生理因素如患者的年龄、性别、姿势、身体状况、情绪状态以及进食情况均会对药物在胃部的滞留时间产生影响。病理因素如患者的患病状态(如克罗恩病、糖尿病等)以及摄入影响胃肠动力的药物(如抗胆碱能药物阿托品、阿片类药物可待因和促胃肠道运动剂西沙比利等)都会对胃排空速率产生一定的影响。制剂因素如制剂的尺寸和形状、密度均会影响药物的疗效。制剂的尺寸过大时不易吞咽,过小时易被胃的蠕动排出幽门,使其停留在胃部的时间大大缩短;与其他形状相比,环形和四面体形的制剂具有更长的胃滞留时间;制剂的密度可决定其在胃部是漂浮还是沉降状态。

2.胃滞留给药系统适合的药物类型

适合采用胃滞留型缓控释给药系统的药物类型主要有:①在肠道环境中溶解度低的药物,如氯氮平、多潘立酮、双嘧达莫等;②主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物,如复方硫酸庆大霉素、雷尼替丁、延胡索乙素等;③主要在胃或小肠上部吸收的药物,如双嘧达莫、维生素B2、多潘立酮等;④在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物,如诺氟沙星、地尔硫卓;不受胃酸和胃酶破坏,需要缓控释的药物。

3.胃滞留给药系统的分类

胃滞留给药系统种类繁多,根据释药机制的不同,可分为漂浮型、生物黏附型、展开溶胀型、密度型、磁导向型以及超多孔水凝胶型给药系统等。

3.1漂浮型胃滞留给药系统

漂浮型胃滞留给药系统是指其经口服进入胃,由于密度小于胃液及内容物而呈现出漂浮状态,胃内滞留时间延长,从而延长了药物在吸收窗的停留时间,产生缓控释作用,且该类制剂不影响胃排空。此类给药系统主要提高在胃部尤其是胃肠道上部药物的吸收,进而使血药浓度维持在治疗水平,改善疗效。漂浮型胃滞留给药系统的漂浮性一般由制剂内在气体或低密度材料来提供。

根据漂浮机制的不同,分为泡腾型、非泡腾型2种。泡腾型胃漂浮给药制剂是利用具有膨胀性质的材料如甲基纤维素、多糖类如壳聚糖以及泡腾剂如碳酸氢盐、柠檬酸或酒石酸等来包载药物,实现胃内漂浮。非泡腾系统通常由凝胶或高度溶胀的纤维素型胶体、多糖或基质形成聚合物如聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯等制备而成。

3.2生物黏附型胃滞留给药系统

生物黏附型胃滞留给药系统指利用具有生物黏附作用的高分子材料(外源性凝集素和壳聚糖等)与药物结合来制备制剂。这种材料可以黏附于胃上皮细胞表面或者黏液蛋白表面,通过增加药物与胃内黏膜的接触时间,改善药物在胃壁的渗透作用,促进在胃肠道选择性吸收药物的吸收效率,延长药物的释放。但是,生物黏附型胃滞留给药制剂不能有效的抵抗胃壁收缩运动所产生的表面张力。胃内黏液以及食物对胃内容物的稀释作用,限制了胃内黏附给药制剂与胃壁的接触。而且,大部分黏附材料在胃内的毒性还未知,这些都限制了生物黏附型胃内滞留给药系统的应用。

3.3展开溶胀型胃滞留给药系统

展开溶胀型胃滞留制剂是指药物以可供口服的给药体积经口腔进入胃部,然后在胃酸的作用下,迅速膨胀,增大到足以对抗幽门括约肌排除作用的体积,从而延长药物在胃内的滞留时间。药物吸收完全后,载体会逐渐溶蚀变小随胃内容物排出。展开溶胀型胃滞留给药系统是由展开系统和溶胀系统组成。展开系统由生物可降解材料制成,可不受几何形状的约束而被压缩到胶囊壳里,进入胃部之后展开。溶胀是由水渗透作用引起,一般情况下由胃液或者胃内容物来执行反应。

3.4密度型胃滞留给药系统

密度型胃滞留给药制剂是指药物经密度不同的赋形剂包载,使制剂在胃中漂浮或下沉,从而改变药物在胃内的滞留时间。该系统分为高密度型和低密度型。

高密度滞留给药系统的密度高于胃液,口服后可以迅速沉降于胃底部的幽门附近,并被胃褶皱包裹起来,以避免受胃肠道中食物流动、胃肠蠕动等生理状态的影响而过早排出胃部,进而增加药物的胃滞留时间。该剂型密度一般需要达到2.5g·cm-3。低密度型胃滞留给药制剂是以密度较低的材料(包括醋酸纤维素、聚碳酸酯、低密度甲羟基果胶和琼脂等)、空气或者油的直接加入来使药物进入胃肠道之后迅速漂浮于胃液及内容物之上来达到滞留给药,弥补了漂浮型给药系统中,由于气体生成和漂浮状态形成所造成的药物释放时间滞后的缺点。

3.5磁导向型胃滞留给药系统

磁导向胃滞留给药制剂是指在赋形剂中加入磁性材料,通过靠近胃外部的磁性探针的作用而达到滞留作用的给药制剂。尽管磁导向制剂的效果是可观的,但是体外磁性探针高精确度的定位、磁性赋形剂的毒性以及患者的顺应性都限制了此类剂型的应用。

3.6超多孔水性凝胶给药系统

超多孔水凝胶给药系统是以水凝胶为基质而制备的胃滞留给药制剂。超多孔水凝胶是一种三维结构的亲水性凝胶分子材料,其结构内存在着许多相互联通的微型孔道,微孔直径约为100μm,遇水后通过毛细管的润湿作用和渗透作用,在很短的时间内吸水膨胀至目标体积,漂浮于胃液之上,并且在一定程度上抵抗来自胃蠕动的作用,使药物达到滞留释放的作用。

4.胃滞留制剂产品现状

由于相关技术的不断发展,胃滞留给药系统的类型也逐渐变得多样。但是纵观近年来国内外上市或仍处于临床研究状态的胃滞留制剂产品及其机制,不难发现,胃漂浮类制剂在胃滞留制剂的市场中仍占有较大份额。超多孔水性凝胶和磁导向型胃滞留给药系统类型制剂在市场上鲜见其踪影。胃滞留给药系统的分类及产品开发现状

胃滞留给药制剂作为口服给药制剂中发展起来的新剂型,在促进药物吸收方面,起到胃部靶向作用,对药物在胃部的释放以及胃部疾病的治疗方面提供了很多新方法。但是目前,市场上的胃滞留给药剂型还比较少,且该类型制剂种类繁杂,体内外评价方式众多,尚无统一可行标准。就研究状况和上市产品来看,漂浮型和膨胀型给药系统的开发前景较好,并且越来越多的研究将它们和其他胃滞留策略结合起来,以克服其局限性来获得更长的、更稳定的胃滞留时间。近年来,胃滞留型药物制剂的研究不断深入,主要表现为各种制剂新技术和新型高分子材料在胃滞留给药系统中的应用以及各种新型制剂技术的结合,相信随着各种新辅料、新技术的应用,将有更多的胃滞留型制剂应用于临床。

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